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L’horloge de la vie

L’horloge de la vie
Je fais l’hypothèse qu’elle repose sur des modifications chimiques des protéines, modifications produites, pour l’essentiel, par oxydation, laquelle altérerait son fonctionnement. Le vieillissement et les maladies qui l’accompagnent seraient les conséquences phénotypiques progressives de l’accumulation du dégât oxydatif ainsi causé aux protéines au cours de la vie. Je discuterai également ici de la prévention des maladies « incurables » liées au vieillissement.

Research at MedILS (Mediterranean Institute for Life Sciences): Scientific Vision and Projects

Research at MedILS (Mediterranean Institute for Life Sciences): Scientific Vision and Projects
Scientific Vision and Projects by cofounders Miroslav Radman and Ivan Matic, March 2015.

Epigenetics of Aging

Epigenetics of Aging
Miroslav Radman, 20/02/2015 Prelude to new project: If the most upstream cause of aging is oxidative protein damage, then oxidative damage to the system of DNA methylation maintenance may be the root cause of cell-transmissible changes in DNA methylation patterns. We need to find out if such epigenetic change is subject to reversion by means other than cell reprogramming.

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Science is facts; just as houses are made of stones, so is science made of facts; but a pile of stones is not a house and a collection of facts is not necessarily science.

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L’horloge de la vie

 

Nature et Artifice - l’homme face à l’évolution de sa propre essence, sous la direction de Edgardo D. Carosella, Paris, Hermann, 2014

Miroslav Radman

Je souhaiterais évoquer ici, ce que l’on entend par « horloges fondamentales de la vie », notamment sous l’angle de leur mécanisme chimique. Je m’intéresserai à deux d’entre elles. Il s’agit, en premier lieu, de l’horloge de l’évolution présente dans la lignée germinale, laquelle est à la fois biologique et chronologique car la vitesse avec laquelle elle s’exprime est constante ; elle est quasi universelle et correspond à 10-9 mutations par base de l’ADN et par an. Cette horloge est probablement en corrélation directe avec la chimie intrinsèque à l’ADN. L’autre horloge est somatique, c’est celle de la longévité de l’individu et de l’espèce. Je fais l’hypothèse qu’elle repose sur des modifications chimiques des protéines, modifications produites, pour l’essentiel, par oxydation, laquelle altérerait son fonctionnement. Le vieillissement et les maladies qui l’accompagnent seraient les conséquences phénotypiques progressives de l’accumulation du dégât oxydatif ainsi causé aux protéines au cours de la vie. Je discuterai également ici de la prévention des maladies « incurables » liées au vieillissement.

INTRODUCTION

Les horloges mesurent le temps par les taux de certaines alternances régulières, souvent répétitives. Parmi les horloges biologiques, les rythmes circadiens déterminent, en alternance, l’état actif et l’état inactif, la lumière étant probablement responsable de ces changements. Il existe également des états alternatifs influant le degré de fertilité. Comme je l’ai déjà mentionné, je souhaiterais m’en tenir ici à deux des horloges qui déterminent la vie et son évolution : les horloges des lignées germinales, et celles des lignées somatiques.

L’horloge somatique est propre à chaque espèce et même à chaque individu. Sa vitesse varie de 10000 fois, entre celle de l’espèce animale à plus courte durée de vie et celle qui, au contraire, possède la durée de vie la plus longue. L’horloge de la lignée germinale est à la fois biologique et chronologique : sa vitesse est stable et quasi universelle. Elle correspond à 10-9 mutations par base présente dans l’ADN et par an ; elle est donc indépendante du temps de génération de l’organisme1. Cela vaut autant pour les bactéries que pour l’homme2. Tandis que l’horloge de la lignée germinale concerne la vie en général, et son évolution, l’horloge somatique concerne quant à elle notre vie au plan personnel.

L’horloge somatique n’est pas stable, elle s’accélère au cours de la vie de chaque individu : son taux augmente exponentiellement avec l’âge (cf. la loi de Gompertz). Elle reflète en somme le temps biologique de chaque espèce et de chaque individu. Les taux de mortalité et de morbidité (fragilité et maladies liées à l’âge) s’accroissent tous de façon semblable, c’est-à-dire exponentielle, comme s’il existait une horloge fondamentale à la base de toutes les manifestations du vieillissement. L’horloge somatique est donc « flexible » et modifiable.

La question des fondements chimiques de ces deux horloges est passionnante à mes yeux. C’est pourquoi on trouvera dans ce qui suit une discussion s’y rapportant. Ainsi, tandis que l’horloge somatique apparaît comme fondamentalement liée à la chimie des protéines entraînant d’innombrables conséquences phénotypiques concernant le vieillissement (y compris les mutations somatiques), l’horloge quasi universelle de la lignée germinale repose probablement sur la chimie intrinsèque de l’ADN; les précisions nous échappent encore, mais pour expliquer que ce type d’horloge soit indépendant du nombre de générations (c’est-à-dire de réplications de l’ADN), il faut sans doute invoquer qu’elle fait intervenir une lésion chimique spontanée et irréparable.

I. DÉFIER L’HORLOGE DES MALADIES INCURABLES ET DE LA MORT : UN PROJET

Si l’espérance moyenne de vie humaine était demeurée la même que celle des siècles passés, nos médecins et nos chercheurs ne seraient pas en mesure aujourd’hui de devenir de remarquables spécialistes dans leurs domaines. Heureusement, la longévité actuelle leur permet de faire fructifier les connaissances acquises pour le bien commun. On peut toutefois se demander si cette « fructification » est optimale ? Hélas, force est de déplorer qu’à l’âge où médecins et scientifiques sont parvenus à accumuler l’expérience et les connaissances, et à devenir, en somme, les plus productifs, la biologie propre à l’homme et la société les obligent à se préparer à prendre leur retraite! Or, c’est précisément vers 60 ans que l’on est généralement libéré des responsabilités envers les enfants et les parents âgés. C’est l’âge où l’on occupe un poste stable permettant d’entreprendre des projets « à risque », mais c’est aussi la phase de la vie où la biologie commence à entraver une productivité « potentiellement explosive », en diminuant les performances humaines à cause du vieillissement.

Imaginons à présent, qu’à l’âge de 90 ou 100 ans, nous nous trouvions dotés de riches talents, de grandes connaissances, mais aussi de sagesse, tout en demeurant en excellente condition biologique (comme par exemple à 40 ans) et en pleine activité professionnelle... Je m’attendrais pour ma part à ce que le monde connaisse une véritable explosion aux plans culturel et économique. Si vous n’en êtes pas convaincu, pensez à nouveau aux conséquences de nature psycho-sociale, culturelle et économique qui résulteraient d’un doublement de la longévité actuelle (comme elle l’a fait déjà, d’ailleurs, au cours du dernier siècle et demi) et laissez libre cours un instant à votre imagination...

1. Le potentiel humain

Au sein de la population humaine existent certains membres chanceux, doués d’une résistance innée et transmissible vis-à-vis d’une ou de plusieurs maladies. Nous ne pouvons que rêver de pouvoir incorporer, dans une première étape, tous ces facteurs de résistances (qui se résument à quelques petits bouts d’ADN), dans un seul génome, en créant ainsi un « enfant de l’humanité » – et non d’un couple unique – un enfant qui résisterait à toutes les maladies ! En effet, certains rares individus semblent concrétiser ce rêve fou, sans doute par pure chance, à la faveur de ce que l’on pourrait appeler une « loterie gagnante » dans le réarrangement des gènes parentaux au cours des méioses qui ont produit le sperme et l’œuf dont ils sont issus.

Jeanne Calmant a vécu 122 ans! Elle est décédée d’une pneumonie. Elle n’a arrêté de fumer qu’à 117 ans quand une cécité progressive rendait difficile l’allumage de sa cigarette ! Et pourtant, elle n’est pas morte d’un cancer. Cela me fait penser – en tant que biologiste – au modèle du rat-taupe qui vit dix fois plus longtemps que le rat ordinaire, et chez lequel aucun cancer n’a jamais été observé. Madame Calmant a gardé son esprit et son sens de l’humour jusqu’à la fin. Winston Churchill a vécu 91 ans, en dépit de son style de vie qui relève habituellement de la liste noire des médecins… Nous considérons ces personnes comme chanceuses et probablement dotées de bons gènes ! Et nous autres ? Existe-t-il une option qui nous permette d’éviter les maladies mortelles et de vivre ainsi plus longtemps, en bonne santé, avec nos gènes moyens et sans manipulations génétiques ? Les recherches récentes permettent à cet égard un certain optimisme : par exemple, la fonction d’une protéine fragile peut-être protégée et améliorée, sans qu’il soit nécessaire de changer son gène.

La mort n’est pas indispensable et la maladie n’est pas inévitable. Tel est le message que nous envoie la biologie nais- sante des rares espèces immortelles (telles l’hydre et la méduse Turritopsis nutricula) et robustes (comme la bactérie Deinococcus radiodurans, ou encore les tardigrades, le rat-taupe, etc.3). En outre, les expériences sur les animaux, ainsi que la démographie et l’épidémiologie humaines, nous montrent que l’espérance de vie est « flexible et extensible ». Ainsi, depuis la moitié du XIXe siècle, l’espérance de vie à la naissance a doublé dans la plupart des pays développés en augmentant singulièrement de 6 heures par jour. Dans les pays à faible espérance de vie, comme l’Inde, l’augmentation relative est encore beaucoup plus rapide. L’extension de la durée de vie à la naissance a d’abord été liée à la réduction de la mortalité due aux maladies infectieuses (surtout la mortalité infantile, mais aussi la mortalité adulte consécutive à la tuberculose). Mais pendant les décennies récentes, on a observé une diminution régulière de la mortalité à tous les âges, avec comme résultat, l’extension de la longévité en bonne santé.

2. Perspectives

Si nous connaissions la biochimie de cette résistance spontanée aux maladies mortelles, nous pourrions mettre en place des pratiques et des traitements permettant une prévention et des thérapies ciblées contre les maladies de l’âge, aujourd’hui incurables. Je présente ici un projet, une stratégie ayant exactement cet objectif.

Dans le passé, la prévention des maladies a, d’une certaine façon, occulté l’impact relatif de la médecine moderne sur la longévité. Par exemple, l’hygiène, la qualité et la quantité de nourriture et de sommeil, la vaccination, etc., ont conduit à minimiser épidémiologiquement l’efficacité spectaculaire du traitement de la tuberculose par les antibiotiques (avant la sélection de la résistance). Il reste en somme peu à guérir, quand la maladie disparaît ! Rêver d’une prévention de toutes les maladies incurables liées à l’âge n’est pas plus irréaliste aujourd’hui que de rêver comment éviter la tuberculose au xixe siècle.

Je souhaiterais présenter des arguments selon lesquels il devient scientifiquement raisonnable de penser que toutes les maladies liées à l’âge ont une cause commune sur laquelle on peut agir, soit par une démarche préventive, soit thérapeutiquement. Cette espérance est fondée sur le fait que toutes les maladies majeures associées au vieillissement – maladies aussi différentes que le cancer du côlon et la maladie d’Alzheimer – augmentent exponentiellement avec l’âge (à la puissance 5), comme la mortalité générale (loi de Gompertz). Tout se passe comme s’il existait une horloge biologique somatique générale qui avance 30 fois plus rapidement chez la souris que chez l’homme. Est-il concevable qu’il existe une cause commune à toutes les maladies liées à l’âge et se manifestant selon différentes séquences temporelles chez différentes personnes ? S’il y a une chance pour que ce soit le cas, alors l’étude de cette cause commune doit devenir notre priorité.

Mon projet explore à la fois la chimie fondamentale du vieillissement (le vieillissement intrinsèque), comme cause commune de toutes les manifestations du vieillissement (y compris les maladies dégénératives), et la base moléculaire des différences interindividuelles dans la prédisposition aux maladies. Un succès éventuel du projet devrait révolutionner la santé publique et la civilisation humaine.

II. UN CONCEPT RELATIF
À LA CAUSE COMMUNE DU VIEILLISSEMENT ET DES MALADIES LIÉES À L’ÂGE

La vie, c’est le fonctionnement, principalement celui des protéines, et il se fait qu’elle requiert l’information de l’ADN, notamment pour le renouvellement du protéome. La longévité fonctionnelle des molécules protéiques (en moyenne entre une heure et un jour) est beaucoup plus courte que celle des cellules et des organismes, laquelle dépend du renouvellement continu du protéome, même chez les cellules qui ne se divisent pas.

Les phénotypes complexes et progressifs, comme le vieillisse- ment et les maladies, sont dus à la dégradation des fonctions cellulaires qui peuvent survenir directement au niveau des protéines  (au plan quantitatif, qualitatif ou par suite des dégâts subis), sans qu’intervienne pour autant une altération génétique. Et pourtant, comme les protéines spécifiques assurent le maintien, la réparation, la réplication et l’expression du génome, un des phénotypes très complexes consécutif à une atteinte oxydative des protéines se traduit par un défaut dans les interventions de l’ADN, ce qui entraîne par exemple, un taux élevé de mutations et une capacité réduite de réparation de ce même ADN 4. Étant donné qu’un dégât oxydatif, se produisant exclusivement au niveau de la protéine, provoque et mime les phénotypes du vieillissement, il est probable que, réciproquement, le vieillissement soit la conséquence du dégât oxydatif du protéomepét (ensemble des protéines de la cellule). Si tel était bien le cas, la diversité des effets du vieillissement au niveau de la population et au sein de chaque organisme, pourrait correspondre à la diversité des dégâts oxydatifs au sein de chaque protéome cellulaire.

L’accumulation exponentielle des dégâts oxydatifs causés aux protéines avec l’âge6 peut résulter d’un effet de rétro contrôle (feedback) du dégât de la machinerie cellulaire intervenant dans le « nettoyage » et le renouvellement du protéome par le « protéasome », les protéines chaperonnes et les systèmes cellulaires responsables de la transcription et de la traduction génétiques. Car la production des « radicaux libres » d’oxygène (ROS) n’augmente pas au cours de la vie, ce sont les dégâts cellulaires qu’entraînent ces radicaux libres qui augmentent. Cet effet de feedback pourrait expliquer la loi de Gompertz. Dès lors se pose la question suivante : pourquoi ces dégâts oxydatifs des protéines sont-ils 30 fois plus rapides chez la souris que chez l’homme ? Cette différence serait-elle en rapport avec la « régula- tion » du métabolisme oxydatif versus glycolytique (typique des cellules cancéreuses et des cellules-souches) et avec la panoplie des mécanismes de régulation dans la production des radicaux libres, type ROS, ainsi qu’avec la neutralisation chimique et enzymatique de ces mêmes radicaux libres7.

Demeure une question fondamentale : pourquoi sommes- nous si différents face à l’âge, même quand la qualité de vie est sensiblement la même (au sein d’une même famille, par exemple) ? Une interprétation digne d’intérêt se trouve peut-être dans la variabilité extrême de la susceptibilité à l’oxydation des protéines individuelles8. Les protéines, dans leur majorité, sont inoxydables, mais cette résistance est fragile car la substitution d’un seul acide aminé peut rendre la protéine entière sensible à l’oxydation9. On s’attend donc à ce que le polymorphisme des protéomes soit reflété dans le polymorphisme d’oxydabilité des protéines, et que cela constitue la base moléculaire de nos différences interindividuelles dans la prédisposition aux maladies liées à l’âge10. L’identité de la protéine et le degré de sa sensibilité à l’oxydation détermineraient le type de maladie et l’âge auquel elle se déclare.

Ce concept permet un rapprochement probable – peut-être un mariage heureux – entre la génomique et la protéomique humaines, au regard des maladies fatales. La différence clé, dans la cause des syndromes innés rares (génomique) et dans celle des prédispositions aux maladies liées à l’âge au sein de la population humaine prise dans son ensemble (protéomique), résiderait dans la nature des mutations. Dans le cas des syndromes rares (car leur transmission est contre sélectionnée par la maladie), il s’agit de mutations qui détruisent directement la fonction de la protéine, provoquant ainsi la maladie à la naissance.

Dans le cas des prédispositions communes, il s’agit de mutations (polymorphismes) initialement « silencieuses » qui détruisent la fonction indirectement, en devenant progressivement phénotypiques avec l’âge, en fonction du dégât subi au cours du temps11. Ces mutations sont transmissibles car leur phénotype délétère s’exprime après la reproduction, d’où leur présence massive dans la population sous la forme du polymorphisme des protéines. Certains polymorphismes rendent la protéine fragile au cours du temps (oxydation). Elles raccourcissent la longévité fonctionnelle de la protéine individuelle en déstabilisant sa structure et en augmentant sa sensibilité à l’oxydation12. Comme le renouvellement du protéome se ralentit avec l’âge13, les protéines fragiles accumulent le dégât ainsi causé14, et leur fonction diminue progressivement15 jusqu’à la manifestation du « phénotype » (la maladie puis la mort).

III. LE RÉSUMÉ ET LES IMPLICATIONS

L’idée de base est que les maladies liées à l’âge et autres manifestations du vieillissement sont les phénotypes résultant des dégâts oxydatifs causés aux protéines, dégâts qui s’accumulent exponentiellement, comme une avalanche au cours de la vie16. Apparemment, les structures protéiques ont évolué vers un compromis entre l’activité et la stabilité – vers une optimisation de leur longévité fonctionnelle. Or cette optimisation est perturbée par les polymorphismes structurels et ceux liés au degré d’oxydabilité des protéines. Les conséquences logiques, « en aval », laissent anticiper la complexité du vieillissement et des diverses maladies liées à l’âge.

Clairement, une énorme quantité de données demeure nécessaire pour valider ce concept : il faudrait disposer d’un grand nombre d’échantillons prélevés à différents âges et selon différents états de santé afin de pouvoir établir la « preuve de principe ». Il faut après quoi disposer des connaissances de la nature moléculaire de chaque polymorphisme en relation avec chaque maladie et avec l’oxydabilité des protéines incriminées.

Les perspectives pour la santé publique sont à peine imaginables! Par exemple, si l’action des radiations ou d’autres traitements des cellules prélevées, révèle approximativement ce qui pourrait se passer au niveau du protéome d’une jeune personne, une fois qu’elle a atteint un âge avancé, on s’attendra : 1) à ce que chaque individu puisse être diagnostiqué quant à ses prédispositions aux maladies du vieillissement ; 2) à ce que l’âge réel, donc biologique, de chaque personne puisse être déterminé avec précision ; 3) à ce que des stratégies de prévention et de traitement efficaces soient possibles (par exemple, grâce à l’utilisation d’agents antioxydants « génériques », tels ceux présents chez les organismes résistant au vieillissement17, ou grâce aux « sparadraps moléculaires » obtenus par sélection ou design synthétique des molécules protectrices des sites sensibles présents dans les protéines fragiles incriminées); 4) à ce que le suivi des effets résultant de ces traitements sur le protéome entier (méthode 2D OxyDIGE) ou sur la protéine concernée (isolée par un anticorps spécifique) soit praticable. Ce suivi, ou monitoring, apporterait une vraie crédibilité quant aux effets réels du traitement préventif ou curatif. 

 ÉPILOGUE

Étant donné qu’approximativement 90 % de la mortalité dans les pays européens est liée à l’âge, une prévention et un traitement des maladies du vieillissement auraient comme effet l’extension d’une vie humaine saine et productive. J’ai partagé ici un rêve, au bord de la science-fiction, sur un sujet chargé d’émotion : la vie, la maladie incurable, la mort. Mais ce rêve et le projet qui est en cours ne sont pas le fruit d’une ambition démesurée. Ils se sont imposés spontanément au cours d’un travail de recherche d’une décennie, sur un sujet de curiosité académique. Il s’agissait de répondre à la question suivante : comment une cellule vivante (en l’occurrence la bactérie Deinococcus radiodurans) peut ressusciter et survivre (100 %) après une exposition à l’irradiation ionisante 2 000 fois plus intense que celle qui tuerait 100 % des cellules humaines18 ? Ceci n’est ni une excuse, ni une justification car le rêve est la motivation légitime des chercheurs. Les rares réalisations des rêves sont suffisantes pour les justifier.

 

Remerciements

Je remercie Anita Krisko pour sa fidèle collaboration sur ce projet, Madame Agnès Weinberger et Dr Ethel Moustacchi pour la relecture du texte, Inserm (U-1001), MedILS, Split, Croatie, et tout particulièrement le Fonds AXA pour la Recherche et Monsieur Jean-Noël Thorel pour le financement des recherches exposées. De plus, je tiens à remercier chaleureusement Monsieur François Gros, secrétaire perpétuel honoraire de l’Académie des sciences, pour sa relecture complète et attentive du texte.

 

1. M. Kimura, “Evolutionary rate at the molecular level”, Nature, vol. 217, 1968, p. 624-626.

2. H. Ochman et A.C. Wilson, “Evolution in bacteria : Evidence for a universal substitution rate in cellular genomes”, J. Mol. Evol., vol. 26, 1987, p. 76-86.

3. A. Krisko et M. Radman, “Biology of Extreme Radiation Resistance : The Way of Deinococcus radiodurans”, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2013 (doi : 10.1101/ cshperspect. a012765).

4. A. Krisko et M. Radman, “Phenotypic and Genetic Consequences of Protein Damage”, PLoS Genet, vol. 9, n° 9 : e1003810, 2013 (doi : 10.1371/journal. pgen.1003810).

5. Ibid.

6. C.N. Oliver, B.W. Ahn, E.J. Moerman, S. Goldstein et E.R. Stadtman, “Age-related changes in oxidized proteins”, J. Biol. Chem., vol. 262, n° 5488-5491, 1987.

7. T. Grune, R. Shringarpure, N. Sitte et K. Davies, “Age-Related Changes in Protein Oxidation and Proteolysis in Mammalian Cells”, J. Gerontol A Biol Sci Med Sci, vol. 56, n° 11 : B459-B467, 2001.

8. A. Krisko et M. Radman, “Phenotypic and Genetic Consequences of Protein Damage”, PLoS Genet, vol. 9, n° 9 : e1003810, 2013 (doi : 10.1371/journal. pgen.1003810); S. Dukan, A. Farewell, M. Ballesteros, F. Taddei, M. Radman et al., “Protein oxidation in response to increased transcriptional or translational errors”, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 97, n° 5746-5749, 2000.

9. M. Radman et A. Krisko, “Protein damage in aging and age-related diseases”, U.S. Provisional Application, n° 61/765, 370, brevet déposé le 15 février 2013.

10. Ibid.

11. Ibid.
12. Ibid.
13. I. Dalle-Donn, D. Giustarini, R. Colombo, R. Rossi et A. Milzani, “Protein

carbonylation in human diseases”, Trends Mol Med., vol. 9, n° 169-176, 2003. 14. C.N. Oliver, B.W. Ahn, E.J. Moerman, S. Goldstein et E.R. Stadtman, “Age-related changes in oxidized proteins”, J. Biol. Chem., vol. 262, n° 5488-5491,

1987.
15. A. Krisko et M. Radman, “Phenotypic and Genetic Consequences of

Protein Damage”, PLoS Genet, vol. 9, n° 9 : e1003810, 2013 (doi : 10.1371/ journal. pgen.1003810).

16. Ibid., M. Radman et A. Krisko, “Protein damage in aging and age-related diseases”, U.S. Provisional Application, n° 61/765, 370, brevet déposé le 15 février 2013.

17. A. Krisko et M. Radman, “Protein damage and death by radiation in Escherichia coli and Deinococcus radiodurans”, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, n° 107 : 14373-14377, 2010 ; A. Krisko, M. Leroy, M. Radman et M. Meselson, “Extreme anti-oxidant protection against ionizing radiation in bdelloid rotifers”, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 109, n° 2354-2357, 2011.

18. A. Krisko et M. Radman, “Protein damage and death by radiation in Escherichia coli and Deinococcus radiodurans”, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 107, n° 14373-14377, 2010 ; D. Slade, A.B. Lindner, G. Paul et M. Radman, “Recombination and replication in DNA repair of heavily irradiated Deinococcus radiodurans”, Cell, vol. 136, n° 1044-1055, 2009.

 

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Miroslav Radman - Molecular Biology and Genetics Scientist