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Faire pousser une branche dans l’arbre de la civilisation

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Réunion interacadémique sur Les relations académiques franco-croates au fil du temps Faire pousser une branche dans l’arbre de la civilisation inserm U-1001, Faculté de Médecine, Université R. Descartes, Paris, France et Mediterranean Institute for Life Sciences, 21000 Split, Croatie. À l’occasion de ce rare rencontre entre les membres des Académies nationales Française et croate à Paris

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We must not forget that when radium was discovered no one knew that it would prove useful in hospitals. The work was one of pure science. And this is a proof that scientific work must not be considered from the point of view of the direct usefulness of it. It must be done for itself, for the beauty of science, and then there is always the chance that a scientific discovery may become like the radium a benefit for humanity.

- Marie Curie -

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Annonce de l'article Krisko-Radman 19/09/2013



POUR INSERM-UNIVERSITÉ R. DESCARTES

Annonce de l'article Krisko-Radman, PLoS Genetics du 19/09/2013




Quand la cellule fonctionne mal, ou l'organisme devient malade, les biologistes cherchent

l'origine du mal dans l'ADN parce que altérations d'ADN (mutations, ou autres modification

chimique de l'ADN) déterminent souvent le fonctionnement de la protéine, ou sa quantité,

dans la cellule. Mais, le 19 septembre sort dans PLoS Genetics un article d'Anita Krisko

et Miroslav Radman (Institut méditerranéen des sciences de la vie, Split, Croatie et Inserm

U-1001 et Faculté de Médecine de l'Université R. Descartes à Paris) qui démontre, chez la

bactérie Escherichia coli, qu'il suffit d'endommager seulement les protéines pour ruiner la

vie de la cellule. Les auteurs trouvent que la malfonction des processus vitaux est en relation

quantitative avec le dégât oxydatif physiologique infligé sélectivement aux protéines. Ils

trouvent aussi que l'oxydation des protéines provoque une augmentation spectaculaire des

mutations - sans que l'ADN même soit endommagé. Donc, le dégât oxydatif aux protéines

met directement en danger leur fonctionnement et, indirectement, aussi l'intégrité du génome,

ce qui ferme le cercle vicieux de la dégénérescence progressive semblable à celle observé au

cours du vieillissement. Les auteurs montrent que l'oxydation des protéines est la cause, et

non la conséquence, des malfonctions cellulaires et de la mutagenèse. Ceci crée un nouveau

concept pour étudier la cause du vieillissement et l'origine des maladies dégénératives.

Apparemment, tout condition qui endommage et mute l'ADN endommage aussi les protéines

qui, rappelons le, exécutent directement ou indirectement toutes les fonctions de la vie inclus

la réparation, la réplication et l'expression du génome. Donc, il n'y arien d'étonnant dans

les résultats, pourtant inattendus, de Krisko et Radman. La vie est un réseau complexe des

réactions chimiques dépendent directement de biocatalyseurs - les protéines - et indirectement

de l'ADN, car le renouvellement du fond des protéines et le contrôle de leurs activités

constitue le rôle clé des gènes dans la vie. Les protéines sont nécessaires pour chaque instant

de la vie, les gènes "seulement" pour la perpétuation de la vie. La raison de cela est que

les molécules protéiques sont souvent fragiles, elles s'usent rapidement et meurent de la

corrosion. Pour rester en vie, la cellule doit renouveler le fond des protéines: les protéines

usées vont à la casse (par l'activité d'une machinerie, toujours protéique, appelée protéasome)

et sont remplacées par la fabrication des copies nouvelles et actives.

1
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Dans leur article "Conséquences phénotypiques* et génétiques des protéines endommagées"

Anita Krisko et Miroslav Radman (ref 1) montrent que les protéines (fonction) sont plus

importants pour la survie immédiate que l'ADN (information) pour la bonne raison que les

protéines maintiennent, répliquent et "lisent" l'ADN et pas vice versa.

En général, la valeur de l'information dépende du degré de sa conservation ainsi de qui va

la lire et comment. Dans les cellules, les protéines font tout: réparent constamment l'ADN,

produisent les innombrables répliques, corrigent les erreurs de copies et "lisent" l'ADN en

synthétisant copies des gènes en ARN matrices pour la fabrication de toutes les protéines.

Sur la base des leurs données, Krisko et Radman proposent que l'accumulation des dégâts

oxydatifs aux protéines est la base même du vieillissement de chaque être vivant. On savait

dès la fin des années 1980, par les travaux du laboratoire Earl Stadtman, que l'accumulation

des protéines oxydées augmente exponentiellement avec l'âge pour plusieurs espèces testées,

d'un minuscule nématode à l'homme, mais les chercheurs ont considéré que la corrosion

des protéines est la conséquence de la mort des cellules et du vieillissement et pas sa cause.

Krisko et Radman montrent que la malfonction est conséquence directe de l'oxydation des

protéines et non vice versa. Ils trouvent aussi que la structure native rend la majorité des

protéines très résistant à l'oxydation, mais la résistance est perdue avec la moindre déviation

de la structure native.

Pour la première fois depuis la conception de la théorie de "catastrophe d'erreurs" par

Lesie Orgel en 1962, Krisko et Radman ont réussi, chez les bactéries dans les conditions

optimales de croissance, de réduire ou augmenter exclusivement l'oxydation des protéines

(en manipulant le fidélité de synthèse ou repliement des protéines) et observer la corrélation

entre le dégât aux protéines, la mutagenèse et la malfonction cellulaire jusqu'à la catastrophe

protéomique.

L'émergence de l'ensemble des mutations génomiques a été suivie dans ce travail chez les

cellules vivantes et en temps réel par une nouvelle méthode développée dans le laboratoire

Inserm U-1001 (ref.2). Les mutations apparurent en fonction de l'handicap dû à l'oxydation

subi par le protéome réparateur. Ce résultât démontre comment l'accumulation des protéines

oxydées au cours du vieillissement humain pourrait générer les cancers provoqués par les

mutations dans une classe des gènes.

2
 
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Résumé original de l'article:

Phenotypic and genetic consequences of protein damage

Anita Krisko

1

and Miroslav Radman

1,2

1

Mediterranean Institute for Life Sciences, Mestrovicevo setaliste 45, 21000 Split, Croatia

2

INSERM U1001, Faculté de Médecine, Université R. Descartes Paris-5, 24, Rue Faubourg

Saint-Jacques, 75014 Paris, France 
 
 
 


Abstract

Although the genome contains all the information necessary for maintenance and perpetuation

of life, it is the proteome that repairs, duplicates and expresses the genome and actually

performs all cellular functions. Here we reveal strong phenotypes of physiological oxidative

proteome damage at the functional and genomic levels. Genome-wide mutations rates and

biosynthetic capacity were monitored in real time, in single Escherichia coli cells with

identical levels of reactive oxygen species and oxidative DNA damage but with different

levels of irreversible oxidative proteome damage (carbonylation). Increased protein
carbonylation correlates with a mutator phenotype, whereas reducing it below wild type

level produces an anti-mutator phenotype identifying proteome damage as the leading cause

of spontaneous mutations. Proteome oxidation elevates also UV-light induced mutagenesis

and impairs cellular biosynthesis. In conclusion, protein damage reduces the efficacy and

precision of vital cellular processes resulting in high mutation rates and functional degeneracy

akin to cellular aging.
 
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Miroslav Radman - biologie moléculaire et de génétique Scientist - Site Officiel